Resume Jurnal: Sistem Klasifikasi Biofarmasetik: Sebuah kerangka kerja Ilmiah untuk Optimasi Farmakokinetik dalam Penelitian Obat

Hukum biofarmasetik, kelarutan dan permeabilitas, sangat penting penting dalam penemuan obat baru dan mengarah pada optimasi karena ketergantungan penyerapan obat dan farmakokinetik pada kedua sifat. Sebuah sistem klasifikasi untuk obat didasarkan pada dua parameter mendasar dimana Sistem Klasifikasi Biofarmasetik (BCS), memberikan desainer obat kesempatan untuk memanipulasi struktur atau sifat fisikokimia kandidat utama sehingga untuk mencapai yang lebih baik "deliverability". Klasifikasi system ini dapat digunakan untuk menjustifikasi persyaratan-persyaratan penelitian in vitro (sediaan) obat yang melarut secara cepat, mengandung bahan aktif yang sangat larut dan sangat permeable. Mengingat fakta-fakta kegagalan NCES dalam penelitian obat, yang bertujuan untuk mengoptimalkan efektivitas dan mengarah pada keamanan, yang kemudian berubah dalam dua dekade terakhir. Dengan sejumlah besar molekul yang disintesis menggunakan kombinasi paralel dan sintesis, metodologi throughput yang tinggi untuk skrining kelarutan dan permeabilitas telah memperoleh keuntungan yang signifikan dalam industri farmasi.
Tujuan utama dari para ilmuwan penemuan obat dalam optimasi farmakokinetik adalah untuk menyesuaikan molekul sehingga mereka menunjukkan fitur BCS kelas I tanpa mengorbankan farmakodinamik. Pertimbangan untuk mengoptimalkan pemberian obat dan farmakokinetik yang benar dari tahap awal desain obat didorong kebutuhan untuk "throughput farmasi tinggi" (HTP). Dalam prediksi silico dan pengembangan profil teoritis untuk kelarutan dan lipophilicity menyediakan struktur berbasis optimasi biofarmasi, sementara in vitro model eksperimental (tes plat microtitre dan kultur sel) memvalidasi prediksi. Dengan demikian, karakterisasi biofarmasi selama desain dan pengembangan obat awal membantu dalam penarikan awal molekul dengan masalah perkembangan diatasi terkait dengan optimasi farmakokinetik.

Prinsip BCS adalah bahwa jika dua produk obat menghasilkan profil konsentrasi yang sama sepanjang saluran gastrointestinal (GI), mereka akan menghasilkan profil plasma yang sama setelah pemberian oral.

Tujuan BCS adalah untuk memperluas penerapan peraturan dari BCS dan merekomendasikan metode untuk mengklasifikasikan obat menurut bentuk sediaan berdasarkan disolusi, kelarutan dan permeabilitas karakteristik bahan obat. Serta menjelaskan ketika pembebasan untuk bioavailabilitas in vivo dan studi bioekivalensi berdasarkan pendekatan BCS. Untuk merekomendasikan kelas immediate-release (IR) bentuk sediaan oral padat yang bioekivalensinya dapat dinilai berdasarkan dalam tes disolusi in vitro. Pengetahuan tentang BCS membantu ilmuwan formulasi untuk mengembangkan bentuk sediaan yang cocok berdasarkan mekanistik daripada pendekatan empiris.

Klasifikasi tersebut dikaitkan dengan disolusi obat dan Model absorpsi, yang dipengaruhi oleh beberapa parameter, yaitu:

·         Absorption Number (An) adalah waktu yang diperlukan untuk penyerapan dari dosis yang merupakan rasio Mean Residence Time (T_sit) ke Mean Absorption Time (T_abs), seperti dalam persamaan: An = (T_sit/T_abs) = Peff (Tsit) / R 

·         Dissolution Number (Dn) adalah waktu yang dibutuhkan untuk pembubaran obat yang merupakan rasio Mean Residence Time (T_sit) ke Mean Dissolution Time (T_diss), seperti dalam persamaan: Dn = (T_sit/T_diss)= 3.D.Cs (Tsit)/ r2. ρ

·         Dose number (Do) adalah volume yang diperlukan untuk pelarutan kekuatan dosis maksimum obat, seperti dalam persamaan: D₀ =(M/V0) / Cs

·         Mean Residence Time (T_sit) adalah rata-rata waktu tinggal di lambung, usus kecil dan usus besar, seperti dalam persamaan: T_sit =(π. R2. L)/ Q

Dimana:

®  L = panjang tabung

®  R = jari-jari usus

®  π  = 3,14

®  Q = laju aliran fluida

®  r = jari-jari partikel awal

®  D = percepatan partikel

®  ρ = densitas partikel

®  Peff = permeabilitas efektif

®  V₀ = volume lambung awal yang sama sampai 250 ml

®  C_s = kelarutan air minimum fisiologis dalam kisaran pH 1-8

Ketiga Number tersebut dikaitkan dengan sejumlah hambatan yang beragam, yang meliputi:

·         Sifat fisikokimia molekul (kelarutan / disolusi)

·         Stabilitas obat dalam lingkungan gastrointestinal (GI) (degradasi asam)

·         Stabilitas enzimatik di gastrointestinal (GI) lumen, epitel dan hati

·         Permeabilitas (berat molekul, log P, efisiensi ikatan H) dan

·         Substrat spesifitas berbagai transporter biologis dan sistem efflux epitel usus termasuk Pglycoprotein (P-gp).

Obat akan mengalami absorpsi penuh ketika Do<1, sedangkan Dn dan An> 1.

Gambar tersebut merupakan skema representasi program penelitian arus obat yang menggambarkan integrasi penemuan obat dan pengembangan berdasarkan karakterisasi biofarmasetika. Urutan gen untuk target yang telah diidentifikasi oleh genomics yang kloning dan dinyatakan sebagai protein target dan divalidasi oleh proteomics fungsional, yang cocok untuk skrining dengan libraries obat kecil-seperti molekul disintesis dari kimia kombinatorial menggunakan tes mengikat kuantitatif (HTS). Awal 'hits' dihasilkan dari HTS secara kimiawi dimodifikasi dengan strategi SBDD dan MM untuk mensintesis molekul 'lead' dengan sifat yang lebih baik. Molekul timbal lebih dioptimalkan untuk kelarutan dan sifat permeabilitas untuk meningkatkan deliverability NCES tanpa kehilangan sasaran afinitas binding. Identifikasi ini berdasarkan sifat dasar, kelarutan dan permeabilitas, yang menentukan deliverability dari molekul lalu mengarah pada BCS, yang mengklasifikasikan obat dalam empat kelompok. Obat dengan kelarutan tinggi dan permeabilitas tinggi dikelompokkan ke dalam kelas I, kelarutan rendah dan permeabilitas tinggi ke kelas II, kelarutan tinggi dan permeabilitas rendah menjadi kelas III, dan kelarutan rendah dan permeabilitas rendah ke kelas IV.

Berdasarkan BCS, fitur obat dan implikasi pada biofarmasetik dan farmakokinetik yaitu sebagai berikut:

a.       Obat Kelas I: Permeabilitas tinggi, kelarutan tinggi. Pada kelas ini menunjukkan sejumlah daya serap yang tinggi dan sejumlah disolusi yang tinggi. Obat tersebut dicirikan oleh tingginya An dan rendahnya Dn dan Do, menunjukkan bahwa obat golongan ini berada dalam bentuk larutan pada usus dan sesuai untuk permeasi. Golongan ini membatasi mekanisme laju pelepasan obat adalah pelarutan obat dan jika disolusi sangat pesat maka tingkat penyerapan pada lambung menjadi tingkat penentuaan langkahnya. Contoh: Metoprolol, Diltiazem, Verapamil, Propranolol.

b.      Obat Kelas II: Permeabilitas tinggi, kelarutan rendah. Pada kelas ini memiliki sejumlah daya serap yang tinggi tetapi sejumlah disolusi yang rendah. Dalam disolusi obat in vivo maka langkah rate limiting untuk penyerapannya, kecuali pada sejumlah dosis obat yang sangat tinggi. Penyerapan untuk obat kelas II biasanya lebih lambat dan terjadi selama periode yang lebih lama. Korelasi antara in vitro-in vivo biasanya diharapkan untuk kelas obat II. P-gp tidak homogen didistribusikan ke seluruh gastrointestinal (GI) melainkan meningkat dalam jumlah besar dari proksimal usus distal. Substrat dari P-gp milik obat kelas II cukup permeabel dan dapat diserap dengan baik dalam duodenum dan jejunum proksimal. Namun, karena kelarutan rendah, tampak penyerapan digeser lebih ke arah distal usus, di mana efek P-gp dapat terlihat. Secara keseluruhan, kejenuhan P-gp dan / atau CYP3A4 dengan memberikan konsentrasi obat yang tinggi di lokasi penyerapan atau penghambatan protein ini dengan modulator secara signifikan dapat meningkatkan farmakokinetik obat ini. Contoh: Phenytoin, Danazol, Ketokonazol, asam mefenamat, Nifedinpine, Felodipine, nicardipine, Nisoldipine dll.

c.       Obat Kelas III: Permeabilitas rendah, kelarutan tinggi. Obat ini menunjukkan variasi yang tinggi dalam rate and exten absorpsi obat. Meskipun, obat kelas III tersedia dalam konsentrasi tinggi di lokasi penyerapan, permeabilitas yang rendah menyebabkan akses penuh P-gp dan CYP3A4 pada tingkat sub-saturasi. Pada kondisi in vivo, karena sebagian besar dosis obat yang kurang permeabel diserap dari usus distal, efek P-gp terlihat dan dengan demikian farmakokinetik obat ini sangat dipengaruhi oleh penghambatan P-gp dan / atau transit gastrointestinal (GI). Contoh: Acyclovir, Alendronate,Captopril, Enalaprilat Neomycin B.

Obat Kelas IV: Permeabilitas rendah, kelarutan rendah. Beberapa faktor seperti laju disolusi, permeabilitas, dan pengosongan lambung berupa rate limiting steps untuk penyerapan obat. Obat ini lebih mungkin rentan terhadap efflux P-gp dan metabolisme usus, karena konsentrasi obat dalam enterosit pada waktu tertentu akan kurang menjenuhkan transporter. Kelas ini sesuai untuk obat pelepasan terkontrol. Contoh: Chlothaizude, Furosemide, Tobramycine, Cefuroxime, dll.

Jurnal tersebut dapat kalian unduh disini http://www.4shared.com/office/vPfx_uZr/Jurnal_BCS_Farkin.html