Sejarah Pembuatan Obat "Herceptin" untuk Kanker Payudara

Penemuan dan Pengembangan Obat Kanker Payudara "Herceptin" oleh Dr.Dennis J.Slamon

Ide Dasar

Pada tahun 1988 Dr.Dennis J.Slamon yang berasal dari universitas UCLA, Los Angels ini berkisah tentang pengembangan obat bagi penderita kanker payudara yang berlangsung selama 10 tahun hingga akhirnya dapat disetujui oleh FDA. Dibantu oleh ilmuwan dan sekaligus seorang teman yang bekerja di Genetech, sebuah perusahan bioteknologi yang mendanai dan memegang satu-satunya hak penelitiannya yakni Blake Roger, yang merupakan seorang juru bicara bagi Dr. Slamon di Genetech. HER-2 adalah nama gen dari protein antibody yang terdapat dipermukaan sel kanker payudara. HER-2 merupakan protein yang diproduksi oleh gen yang potensial menyebabkan kanker. Protein ini berperan sebagai antena yang menerima sinyal untuk berkembang biaknya sel kanker dengan cepat dan mematikan.

Kebutuhan Klinis

Kurang lebih 20-30% dari wanita dengan kanker payudara terdapat HER-2. Keberadaan HER-2 dihubungkan dengan perjalanan penyakit yang makin memburuk serta waktu kekambuhan yang lebih cepat pada semua tahap dari perkembangan kanker payudara, sehingga menjadi hal yang penting bagi para pasien yang telah didiagnosis kanker payudara untuk memeriksakan status HER-2 mereka. Dr. Slamon mengambil gen ini, menelitinya untuk kemudian dikembangkan menjadi obat yang pada mulanya hanya bertujuan menghambat pertumbuhan sel kanker dan memperkecil sel kankernya.

Hipotesis Biologis

Herceptin bukan kemoterapi. Herceptin adalah terapi anti-kanker jenis baru yang berbeda dari kemoterapi maupun terapi hormon. Herceptin disebut sebagai terapi antibody monoklonal Antibodi adalah protein yang secara alami dihasilkan oleh sistem kekebalan tubuh yang membantu mengidentifikasi dan melindungi tubuh dari benda asing. Para peneliti di laboratorium membuat tiruan atau meng-klon satu jenis antibodi ini sehingga disebut antibodi monoklonal. Dalam pengobatan kanker, antibodi monoklonal ini bekerja dengan menyerang substansi tertentu dalam tubuh yang membantu pertumbuhan sel kanker.

Setiap antibodi monoklonal hanya mengenal satu target protein, atau antigen. Terapi antibodi monoklonal memiliki cara kerja seperti antibodi yang ada dalam system kekebalan tubuh manusia . Salah satu contohnya adalah Herceptin (trastuzumab) terapi antibodi monoklonal yang secara khusus dirancang untuk menyerang HER2 dan telah terbukti dapat menghambat pertumbuhan tumor dan mematikan sel tumor.

Terapi antibodi monoklonal termasuk dalam kategori ”terapi fokus sasaran” atau targeted therapy, yaitu jenis terapi yang menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dengan cara menghambat molekul atau protein tertentu yang ikut serta dalam proses perubahan sel normal menjadi sel kanker yang ganas. Terapi fokus sasaran lebih efektif dari terapi lainnya dan tidak berbahaya bagi sel normal.

Pengembangan Produk Obat

Dalam penelitiannya di tahun ke enam (1994), Dr. Slamon ternyata menghadapi masalah, yakni dikuranginya dana penelitiannya oleh Genetech. Serta dihadapkannya pada suatu kenyataan jika dalam waktu dekat penelitian tersebut tidak juga menghasilkan obat yang diharapkan, Genetech akan mencabut pendanaanya. Hal ini akan menghentikan seluruh penelitian Dr. Slamon, mejadikan enam tahun kemarin sia-sia dan Dr. Slamon tidak akan mendapatkan perusahaan bioteknologi pengganti Genetech sebab seluruh hak penelitian dimiliki oleh pihak Genetech. Setelah beberapa bulan berlangsung, dewan Genetechpun akhirnya memutuskan akan menghentikan sama sekali pendanaan terhadap penelitian Dr. Slamon, sebab diperkirakan produsen obat tidak akan mampu menjualnya dan Genetech akan merugi. Hingga pada akhirnya Ronal Perelman, pemimpin sekaligus pemilik perusahan kosmetik terbesar Revlon di Amerika memberikan hibah dana sebesar dua juta empat ratus dolar untuk penelitian Dr. Slamon.

Penelitianpun akhirnya selesai setelah melalui uji coba pada tikus, di tahun 1992. Yakni melalui terapi antibodi monoklonal yang merupakan bentuk pasif dari imunoterapi, karena antibodi dibuat dalam kuantitas besar di luar tubuh (di laboratorium). Jadi terapi ini tidak membutuhkan sistem imun pasien untuk bersikap aktif melawan kanker. Antibodi diproduksi secara masal dalam laboratorium dengan menggabungkan sel myeloma (tipe kanker sumsum tulang) dari sel B mencit yang menghasilkan antibodi spesifik. Sel hasil penggabungan ini disebut hybridoma.

Kombinasi sel B yang bisa mengenali antigen khusus dan sel myeloma yang hidup akan membuat sel hibridoma menjadi semacam pabrik produksi antibodi yang tidak ada habisnya. Karena semua antibodi yang dihasilkan identik, berasal dari satu (mono) sel hibridoma, mereka disebut antibodi monoklonal (kadang disingkat MoAbs atau MAbs).

 
Ilmuwan bisa membuat antibodi monoklonal yang mampu bereaksi dengan antigen spesifik berbagai jenis sel kanker. Dengan ditemukannya lebih banyak lagi antigen kanker, berarti akan semakin banyak antibodi monoklonal yang bisa digunakan untuk terapi berbagai jenis kanker.

Obat inipun dicobakan kepada lima belas orang relawan, wanita-wanita penderita kanker payudara stadium empat, positif HER-2. Pasien dikatakan HER-2 positif jika pada tumor ditemukan HER-2 dalam jumlah besar. Kanker dengan HER-2 positif dikenal sebagai bentuk agresif dari kanker payudara dan memiliki perkiraan perjalanan penyakit yang lebih buruk daripada pasien dengan HER-2 negatif. Diperkirakan satu dari empat sampai lima pasien dengan kanker payudara tahap akhir memiliki HER-2 positif. Percobaan fase pertama ini memakan waktu berminggu-minggu, yang tak lain merupakan tes gen HER-2 untuk tumor. Minggu pertama pasien tetap mendapatkan cleseptin atau yang biasa disebut kemoterapi, dan tentu saja setelahnya para penderita ini akan mengalami semua efek sampingnya, termasuk mual, muntah, kerontokan rambut dan sebagainya.

Kombinasi herceptin atau ″trastazumab″ dan kemoterapi memberikan hasil lebih baik growth inhibitor pada sel yang mengekspresi HER2. Kombinasi ″trastuzumab″ dengan kemoterapi terbukti secara klinis memberikan keuntungan pasien kanker payudara metastasis HER2 positif. Penelitian uji klinis randomisasi fase II efek penambahan kombinasi ″trastazumab″ dengan kemoterapi standar (gemcitabine dan cisplatin) pada pasien KPKBSK HER2 positif memberikan hasil toleransi yang baik secara klinis. Kombinasi paclitaxel, carboplatin dan ″trastuzumab″ dapat diberikan pada KPKBSK stage lanjut dengan toksisiti yang tidak lebih buruk dibandingkan dengan terapi tanpa ″trastuzumab″. Strategi yang paling menjanjikan dari target HER2 adalah penggunaan kombinasi inhibitor EGRF TK dengan inhibitor HER2 dimerization.

Diminggu berikutnya pasien diberi terapi herceptin, nama yang kemudian ditetapkan menjadi nama produk obat yang dipasarkan sampai sekarang sebagai obat kanker payudara. Herceptin menyerang receptor-receptor HER-2 yang berada didalam sel kanker dan memblok agar tidak menerima sinyal yang memerintahkan sel untuk membelah. Merupakan jenis antibodi yang didesain untuk membidik dan menghambat fungsi HER-2, suatu protein yang ditemukan dalam jumlah besar pada permukaan beberapa sel kanker payudara. Herceptin juga merangsang sistem kekebalan untuk menghancurkan sel kanker. Ini adalah obat berbasis antibodi pertama yang digunakan untuk pengobatan kanker payudara, suatu kanker yang paling sering didiagnosa pada wanita.

 

Tidak semua relawan akhirnya berhasil. Satu-persatu dari kelima belas wanita-wanita tersebut kemudian meninggal, bukan karena herceptin namun memang karena kankernya sudah tidak bisa lagi dikendalikan. Hanya lima orang yang kemudian diijinkan untuk melalui tahap percobaan fase dua. Wanita-wanita yang tidak lolos menuju ke fase dua percobaan ini frustrasi dan semuanya memohon untuk mendapatkan treatmen herceptin di fase berikutnya. Dr. Slamon tentu saja tidak bisa mengijinkan mereka semua ikut dalam percobaan fase keduanya. Ada standar-standar yang harus dipenuhinya dari FDA (Food and Drugs Administration) supaya herceptin ini kelak akan benar-benar disetujui sebagai obat.

Barbara Bradfield adalah pasien pertama penderita kanker payudara stadium empat, sembuh total setelah berhasil melalui percobaan fase kedua. Sebuah keajaiban, sebab seluruh sel kanker yang ada di dalam tubuh Barbarapun hilang. Tidak lagi berpotensi mengidap kanker dikemudian hari.

Setelah keberhasilan di fase kedua, Dr. Slamon mengartikan bahwa penelitiannya sudah selesai dan segera FDA akan mengeluarkan ijin untuk pembuatan obat herceptin ini. Kenyataannya, pihak FDA menginginkan pengulangan percobaan sekali lagi untuk mendapatkan bukti signifikan tentang pengaruh herceptin bagi penderita kanker payudara. Percobaan ini disebut-sebut sebagai fase tiga, dimana di dalamnya Dr. Slamon harus mengulang semua prosedur yang dia lakukan dalam percobaan fase pertama dan kedua.

Kendala berulang kembali, sebab tidak mudah untuk menemukan relawan, wanita-wanita penderita kanker payudara stadium empat positif HER-2. Dia akhirnya secara tidak sengaja bertemu dengan kawan lamanya ketika dia mengunjungi rumah sakit tempatnya bekerja. Fran Visco, yang ternyata adalah presiden NBCC (National Breast Cancer Coalition). Disanalah Dr. Slamon kemudian mendapatkan dukungan penelitiannya. Bantuan bagi Dr. Slamon untuk mendapatkan relawan dan meyakinkan pihak FDA untuk memproduksi herceptin lebih banyak, hingga akhirnya obat ini dapat benar-benar disetujui pada tahun 1998. Beberapa relawan kemudian menyusul dan herceptin akhirnya di produksi menjadi obat hingga kini.

Hipotesis Farmakologis

Pengobatan dengan Herceptin telah menghasilkan peningkatan respons, angka harapan hidup yang lebih tinggi dan kualitas hidup yang lebih baik diantara wanita dengan kanker payudara tahap akhir. Studi-studi klinik telah mengevaluasi wanita yang menerima Herceptin dalam kombinasi dengan kemoterapi dan sebagai obat tunggal untuk mereka yang telah resisten terhadap pengobatan.

Herceptin memberikan efek samping lebih ringan dibandingkan dengan kemoterapi standar, dimana pasien mengalami gejala ringan sampai sedang seperti menggigil, demam, kelemahan, mual, muntah, batuk, diare, serta sakit kepala, yang terutama terjadi dengan infus pertama. Efek samping ini biasanya akan menurun sesudah dosis pertama. Tetapi beberapa perempuan mungkin bisa mengalami kerusakan jantung selama pengobatan, yakni berupa penurunan fungsi jantung dan dengan gejala berupa gagal jantung. Berkenaan dengan paru-paru, herceptin bisa menyebabkan sesak napas yang menyebabkan kematian. Serta apabila dikonsumsi oleh wanita hamil, herceptin dapat mengakibatkan kematian pada janin. Untuk sebagian besar (tetapi tidak pada semua) wanita, efek ini bersifat jangka pendek dan lebih baik bila obat dihentikan. Herceptin hanya mengganggu pertumbuhan sel kanker payudara secara spesifik, dan tidak mengganggu sel-sel sehat termasuk sel-sel darah dan sel-sel kekebalan.

Herceptin diberikan melalui intravena infus, biasanya sekali seminggu atau bila dosis lebih besar setiap 3 minggu. Dokter belum tahu berapa lama (periode) terapi harus diberikan, memerlukan penelitian lebih lanjut. Untuk mencegah agar sel kanker tidak membelah dan memperlambat pertumbuhan kanker, disini ada beberapa targeted therapy untuk kanker payudara HER-2 positive yaitu:

·         Herceptin ( trastuzumab ) à dikombinasikan dengan Taxol (paclitaxel) yang telah disetujui sebagai pengobatan awal kanker payudara HER-2+ metastatic. Herceptin juga dapat dikonsumsi bagi pasien yang telah menjalankan kemoterapi untuk penyakit metastatic.

·         Tykerb ( lapatanib ) à dikombinasikan dengan Xeloda.

Catatan Tambahan

Di Indonesia, hak produksi herceptin dimiliki oleh Roche, dan sampai saat ini pengobatan herceptin hanya bisa diperoleh di Jakarta, Bandung dan Yogyakarta.

Perkembangan obat kanker payudara Herceptin membuat Dr. Dennis Slamon mendapatkan sejumlah penghargaan penelitian, termasuk tahun 2007 Gairdner Penghargaan Internasional, yang paling bergengsi penghargaan untuk penemuan dalam medis ilmu pengetahuan, dan tahun 2004 Amerika Cancer Society Medal of Honor. Society dukungan Slamon dimulai tahun 1988 dan, termasuk nya saat ini ACS-Cissy Hornung Clinical Research profesor, total $ 505.000 dalam dana hibah.

Kisah hidup dalam penelitian Dr. Dennis J.Slamon dalam menciptakan era pengobatan baru berupa herceptin di abadikan dalam sebuah buku karya Robert Bazell yang berjudul HER-2 : The Making of Herceptin, a Revolutionary Treatment for Breast Cancer pada tahun 1998. Buku tersebut kemudian dirangkum dalam plot film yang dibintangi oleh Harry Connick, Jr. dan diproduseri oleh Vivienne Radkoff yang ditayangkan pada tahun 2008.

Saat ini Dr. Dennis Slamon menjabat sebagai direktur Clinical Research/ Translational di UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center ,dan sebagai direktur Program Revlon / UCLA Penelitian Kanker Perempuan di JCCC. Dia adalah profesor kedokteran, Kepala Divisi Hematologi / Onkologi dan wakil eksekutif untuk penelitian untuk Departemen UCLA of Medicine. Slamon juga menjabat sebagai direktur dewan penasehat medis untuk Aliansi Penelitian Kanker Kolorektal Nasional, sebuah organisasi penggalangan dana yang mempromosikan kemajuan dalam kanker kolorektal . The American Cancer Society kini turut mendanai 199 penelitian kanker payudara dengan dana hibah senilai $109.400.000.

DAFTAR PUTAKA

Cancer Biology & Therapy. June 2004. Herceptin and Chemotherapy Combination Active in Advanced Breast Cancer. 3:6, 489-491.

Cline MJ, Slamon DJ, Lipsick JS.1984. Oncogenes: implications for the diagnosis and treatment of cancer. Ann Intern Med. 1984;101:223-3.

Dennis J.Slamon, Brian Leyland-Jones, Steven Shak, Hank Fuchs, Virginia Paton, Alex Bajamonde, Thomas Fleming, Wolfgang Eiermann, Jannet Wolter, Mark Pegram, Jose Baselga and Larry Norton. 2001. Use Of Chemotherapy Plus A Monoclonal Antibody Against Her2 For Metastatic Breast Cancer That Overexpresses Her2. The New England Journal of Medicine. March 15, 2001; Vol.344, No.11 : 783-792.

Gottfried Konecny, Giovanni Pauletti, Mark Pegram, Michael Untch, Sugandha Dandekar, Zuleima Aguilar, Cindy Wilson, Hong-Mei Rong, Ingo Bauerfeind,Margret Felber, He-Jing Wang, Malgorzata Beryt, Ram Seshadri, Herrmann Hepp, and Dennis J. Slamon. 2003. Quantitative Association Between HER-2/neu and Steroid Hormone Receptors in Hormone Receptor-Positive Primary Breast Cancer. Journal of the National Cancer Institute. January 15, 2003; 95 (2) : 142-153.

Michael F, Gene Hung, William Godolphin, and Dennis J. Slamon. 1994. Sensitivity Of HER-2/Neu Antibodies In Archival Tissue Samples: Potential Source Of Error In Immunohistochemical Studies Of Oncogene Expression. Cancer Research. May 15, 1994; 54:  2771-2777.

Robert Bazell. 1998. HER-2 : The Making of Herceptin, a Revolutionary Treatment for Breast Cancer. New York (NY): Random House, 1998. 214 pp.

Vivienne Radkoff (Produser). 2008. Living Proof. Sony Pictures Television: Lifetime. Amerika Serikat. 118 mins.